Los primeros habitantes de la ciudad fueron los nahoas, nómadas procedentes del norte del continente, hace dos mil años. Durante el período postclásico la ciudad fue ocupada por naturales zacatecos y sus contemporáneos tepehuanos, desde el sureste del valle del Guadiana, hasta Nombre de Dios.
El origen de la ciudad se debe al antiguo mineral del Cerro del Mercado, llamado así en memoria de su descubridor, el capitán Ginés Vázquez de Mercado. El conquistador español Francisco de Ibarra realizó viajes de exploración en el año de 1554,  y en el año 1562 es nombrado gobernador  de la provincia por el Virrey Don Luis de Velazco.

Una vez que recibió Francisco de Ibarra su nombramiento de Gobernador de la Provincia, se dispuso a dar principio a las exploraciones con su nueva investidura. Fundó nuevas ciudades y recorrió todo el extenso territorio descubierto por él para fundar la provincia que bautizara con el nombre de la Nueva Vizcaya, en recuerdo del lugar donde nació. Fundó la ciudad de Durango el 8 de julio de 1562.
Hacía pocos años que el Valle de Guadiana lo había descubierto el propio Ibarra. Se trataba de un ancho y luminoso valle, debido a dos ríos que lo cruzan. Dotado de mucho monte donde, además de la madera que se podía aprovechar, había animales de caza y pescado en los ríos. Y también había lugares donde existían minas.  Es por lo que decide fundar ahí la cabecera de su gobierno.

Posteriormente se decide donde debe quedar la Plaza de Armas de la Nueva Villa, donde debería quedar la iglesia de la Asunción y al sur el palacio de los gobernadores, y al oriente y poniente fueron repartidas las tierras para los habitantes de esa zona.

Al principio se le empezó a llamar Villa de Guadiana, por el valle en que estaba fundada.
Como la Villa era eminentemente agrícola, había necesidad de cultivar las tierras circundantes, por lo que Ibarra le dio tanto a los vecinos como a los nativos de esas tierras implementos de labranza y, durante el primer año, Francisco de Ibarra los sostuvo mientras levantaban las primeras cosechas.
En la fundación de la ciudad el primer acto fue una misa oficiada por Fray Diego de la Cadena, celebrada en la esquina sureste de las hoy calles de 5 de febrero y Juárez, a la que asistieron Ibarra, sus capitanes y vecinos.
Desde ese día la Villa se llamó “Durango”, en recuerdo de la patria chica de su fundador.  Su nombre quiere decir “más allá del agua”.